背景：很多患者发生他汀引起的肌肉相关不良反应，且不能通过替代方法实现血脂水平达标。血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）与LDL受体结合，可升高血液LDL-C浓度。PCSK9人类单克隆抗体AM145的1期研究显示良好的耐受性，并能有效降低LDL-C。

　　目的：评估肌肉相关他汀不耐受患者AMG145的有效性和安全性。

　　方法：在为期12周的2期随机双盲、安慰剂和依折麦布（ezetimibe）对照研究中，160例患者被随机纳入5种治疗之一：280 mg、350 mg或420 mg AMG145，420 mg AMG145加10 mg依折麦布，或安慰剂加10 mg依折麦布，每4周皮下注射。主要重点是基线到12周时LDL-C的百分比改变。

　　结果：12周时，LDL-C的降幅：280 mg组为67 mg/dl，420 mg加依折麦布组为110 mg/dl，而安慰机组仅为14 mg/dl。使用AMG 145的患者共报告4例严重不良事件。最常见的不良反应是肌痛。

　　结论：AMG145治疗短期耐受性好，并显著降低LDL-C水平。

　　点评

　　陆国平  上海交通大学医学院附属瑞金医院

　　血LDL-C水平升高是动脉粥样硬化发生和进展的主要危险因素，降低血LDL-C水平并使其达标是冠心病二级预防的重要措施。他汀类药物是目前冠心病二级预防中的基石药物，可显著减少心血管事件，改善预后；并可以稳定或逆转冠状动脉斑块，其作用主要与其降低LDL-C水平的目标值和相对幅度相关。

　　然而，临床上仍有部分患者，尤其是家族性高胆固醇血症患者，尽管使用大剂量他汀，或他汀联合肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布，血LDL-C水平仍无法达标。还有，尽管他汀的肝脏和肌肉毒性发生率低，但仍有一部分患者无法耐受他汀治疗。依折麦布单独使用确实可降低LDL-C水平幅度达20%以上，但对冠心病二级预防更低的血LDL-C目标值而言（小于70 mg/dl），或对大多数冠心病二级预防患者而言，LDL-C水平20%以上的降幅仍不够。

　　血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）是近年新开辟的降血LDL-C治疗的新靶点。 PCSK-9与LDL受体结合可破坏LDL受体，从而减少血LDL-C的清除，导致血LDL-C浓度升高。而PCSK9人类单克隆抗体可消除PCSK-9的作用，有效降低血LDL-C水平。目前已进行了PCSK-9多个单克隆抗体（包括RN316、REGN727、AMG-145等）的I、II期临床试验。

　　GAUSS是一项为期12周的2期随机双盲、安慰剂和依折麦布对照研究，评估PCSK9人类单克隆抗体AMG145对他汀肌肉相关不良反应不耐受的患者，降低LDL-C作用的有效性和安全性。160例患者随机纳入5种治疗之一：280 mg、350 mg或420 mg AMG145，420 mg AMG145加10 mg依折麦布，或安慰剂加10 mg依折麦布，每4周皮下注射。主要观察指标是基线到12周时LDL-C的百分比改变。

　　该研究的主要亮点包括：

　　同领域类似研究绝大多数是在他汀治疗基础上使用PCSK9抗体进一步降低LDL-C水平，而本研究入选的均为他汀不耐受患者，治疗中未使用他汀，证实AMG-145单用或联合依折麦布仍可以达到较满意的降脂疗效。

　　降脂幅度大，350 mg和420 mg AMG-145降低LDL-C幅度分别达到43%和51%。联合依折麦布后幅度降脂幅度更大，已经达到了临床试验中最大剂量他汀降LDL-C的幅度，降低至70 mg/dl以下的患者比例也超过60%，。

　　治疗模式方便，AMG-145仅需每4周皮下注射一次，相对于每天服药，有可能提高患者的依从性。

　　研究目前存在的局限：

　　作为II期临床试验，入选患者人数较少，随访时间短，而单克隆抗体药物半衰期较长，且为注射用药，潜在的不良反应尚不明。需要III期试验来进一步确认其安全性。

　　他汀类药物不仅在降低LDL-C水平方面效果良好，且有明确证据证实可减少临床事件。而PCSK9为靶点的相关试验结果均为生化指标或替代终点，尚缺乏硬终点的证据。需要在将来与他汀的非劣效研究中进行对比。